FUNCTIONS FOR HUMAN EPIDERMAL ENDOREPLICATION-III

We thought that keratinocytes halted the cell cycle in a quiescent state as they entered differentiation. We have unravelled a model where they continue the cell cycle and DNA replication as they undergo post-mitotic differentiation (Gandarillas and Freije, 2014, http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/exd.12287/abstract).




I-This explains how keratinocytes become larger as they differentiate 
Gandarillas et al, Oncogene, 2000
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0015701).
Zanet et al, 2005
http://jcs.biologists.org/content/118/8/1693.full



II- This explains how epidermis can coordinate proliferation with differentiation upon cell cycle deregulation
Zanet et al, 2010
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0015701
Freije et al, Oncogene, 2012
http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/abs/onc201222a.html).



III- This explains how the skin protects itself from keratinocytes with irreparable and potentially oncogenic DNA damage. 
It contributes expulsing mutant cells that could give rise to cancer.
Gandarillas, 2012
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/cc.22529#.VG2wZDSG914
Freije et al, 2014
http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(14)00866-3

NUESTRO TRABAJO EN LA RADIO

Wikipedia

Sobre el trabajo publicado en Cell Reports,

Entrevista Freije-Gandarillas en Cadena Ser,

http://www.ivoox.com/entrevista-nueva-proteina-p52-idival-audios-mp3_rf_3744530_1.html

Entrevista Gandarillas, Radio Exterior de España de RNE,

http://www.rtve.es/alacarta/audios/programa/marca-espana-guardian-del-genoma-cancer-piel/2863079/

Ana Freije en Cadena SER

Alberto Gandarillas en RNE

NUESTRO TRABAJO EN EL PAÍS

EL PAIS/elpais.com › Ciencia 

Identificado el proceso por el que la piel se limpia de células pretumorales

>Identificat el procés pel qual la pell es neteja de cèllules pretumorals

>Identificado o processo pelo qual a pele elimina células pré-tumorais

Si no hubiera descamación toda la población mundial tendría un cáncer dermatológico

• La importancia de la prevención del cáncer

Emilio de Benito 10 NOV 2014 - 00:33 CET44

                                                                                             agandarillaslab
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La piel no es solo el mayor órgano de nuestro cuerpo. También es el más expuesto a agresiones. Por eso la descripción de cómo se produce el proceso de limpieza de nuestra cubierta protectora para evitar que el daño de los rayos del sol, por ejemplo, sea una fuente generalizada de cáncer es un paso para entender el proceso de la oncogénesis y, llegado el caso, combatirla. Un trabajo liderado por Alberto Gandarillas, del Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (IDIVAL, Santander), ha determinado el papel del gen p53 en este proceso, lo que apunta a que su activación podría servir para prevenir estos cánceres. Lo publica Cell Reports, que lo lleva a portada. “Si no existieran estos mecanismos de protección, todos tendríamos cáncer de piel”, explica Gandarillas.
Su trabajo empieza por crear una piel a partir de células madre primarias (frescas, tomadas directamente de personas) que reproducen una epidermis normal, y sobre ellas, actuar para que presenten lesiones precancerosas. “Lo que hacemos es imitar lo que pasa cuando tomamos mucho sol”, explica Ana Freije, primera autora del trabajo. Y lpara ello anulan al supresor de tumores p53.
A este gen (una instrucción escrita en nuestro ADN) se le llama “el guardián del genoma” porque se sabe que tiene un papel clave en corregir los errores, las mutaciones, que aparecen en nuestras células (por radiación, rayos solares, tabaco, alimentos). Su inactivación en la piel no es suficiente para que una persona desarrolle un cáncer porque necesita otros factores –y, de hecho, hay personas que tienen muchas mutaciones que nunca llegan a hacer un cáncer, aclara el investigador-, pero sí que está ligado a la agresividad del cáncer (el p53 se encuentra mutado en el 50% de todos ellos).

En este caso, los científicos han estudiado un cáncer de piel, el escamoso. Es el segundo en frecuencia entre las neoplasias dermatológicas (representa aproximadamente un 20% del total), aunque “suele estar mal registrado”, dice Gandarillas, muchas veces porque se manifiesta como verrugas u otros problemas de piel localizados que se eliminan en la consulta del dermatólogo. “Pero en un 5% de los casos aparecen metástasis, que sí que son peligrosas”, advierte el científico. Lo que ellos han hecho ha sido provocar la lesión genética concreta, y han visto cómo se adelantaba la descamación, el pelado de la piel. “Aumenta de una manera imprevista. Si normalmente se produce cada tres o cuatro semanas, si inactivamos el gen p53 aparece en 48 horas”, apunta el investigador. “Es semejante a cuando la piel se pela tras tomar demasiado sol”. Así las células peligrosas son eliminadas.
El estudio tiene utilidades que podrían definirse como cercanas, y otras más lejanas. El cáncer de piel es de los que más está creciendo por los hábitos (tomar el sol, las cabinas de rayos UVA) y factores externos (el agujero en la capa de ozono). Aunque proporcionalmente los carcinomas escamosos de piel son menos peligrosos que los melanomas, como son tres veces más frecuentes el número total de muertes también es importante, indica Gandarillas, así que conocer el proceso es el primer paso para intentar frenarlo. “De hecho ya hay estudios sobre cómo activar o corregir las mutaciones del p53”, añade.
Pero, además, el cáncer de piel no es el único escamoso. También son de este tipo algunos de pulmón y otros de cabeza y cuello, que suelen ser agresivos. En estos casos el agente desencadenante no es el sol, sino el tabaco y el alcohol, afirma el investigador. Por eso ellos también podrían beneficiarse de los avances que se consigan.

NEW WORK IN CELL REPORTS OUT ONLINE 06 Nov 2014

Cell Reports - Article

Inactivation of p53 in Human Keratinocytes Leads to Squamous Differentiation and Shedding via Replication Stress and Mitotic Slippage

Ana Freije

, 

Rut Molinuevo

, 

Laura Ceballos

, 

Marta Cagigas

, 

Pilar Alonso-Lecue

, 

René Rodriguez

, 

Pablo Menendez

, 

Daniel Aberdam

, 

Ernesto De Diego

,

Alberto Gandarillas

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.10.012

• Graphical Abstract

Highlights

• •p53 limits the power of the proto-oncogene MYC to drive epidermal differentiation
• •Loss of p53 causes replication stress and mitotic slippage in human keratinocytes
• •p53 protects the proliferative potential of the keratinocyte stem cell compartment
• •Loss or mutation of p53 promotes human squamous differentiation and shedding

Summary

Tumor suppressor p53 is a major cellular guardian of genome integrity, and its inactivation is the most frequent genetic alteration in cancer, rising up to 80% in squamous cell carcinoma (SCC). By adapting the small hairpin RNA (shRNA) technology, we inactivated endogenous p53 in primary epithelial cells from the epidermis of human skin. We show that either loss of endogenous p53 or overexpression of a temperature-sensitive dominant-negative conformation triggers a self-protective differentiation response, resulting in cell stratification and expulsion. These effects follow DNA damage and exit from mitosis without cell division. p53 preserves the proliferative potential of the stem cell compartment and limits the power of proto-oncogene MYC to drive cell cycle stress and differentiation. The results provide insight into the role of p53 in self-renewal homeostasis and help explain why p53 mutations do not initiate skin cancer but increase the likelihood that cancer cells will appear.

This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

Received: May 6, 2014; Received in revised form: August 14, 2014; Accepted: October 3, 2014; Published Online: November 06, 2014

© 2014 The Authors. Published by Elsevier Inc. User rights governed by an Open Access license.