THE LAB IS GROWING UP

NEW WORK ON FOXM1 IN ONCOGENE -OPEN ACCES

http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc2016262a.htmlOriginal Article

Oncogene advance online publication 25 July 2016; doi: 10.1038/onc.2016.262

FOXM1 allows human keratinocytes to bypass the oncogene-induced differentiation checkpoint in response to gain of MYC or loss of p53

Open

R Molinuevo¹, A Freije¹, I de Pedro¹, S W Stoll², J T Elder^2,3 and A Gandarillas^1,4

1. ¹Cell Cycle, Stem Cell Fate and Cancer Laboratory, Institute of Research Marqués de Valdecilla (IDIVAL), Santander, Spain
2. ²Department of Dermatology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
3. ³Department of Ann Arbor Veterans Affairs Health System, Ann Arbor, MI, USA
4. ⁴INSERM, Languedoc-Roussillon, Montpellier, France

Correspondence: Dr A Gandarillas, Cell Cycle, Stem Cell Fate and Cancer Laboratory, Institute of Research Marqués de Valdecilla (IDIVAL), Cardenal Herrera Oria s/n, Santander, Cantabria 39011, Spain. E-mail: agandarillas@idival.org

Received 28 October 2015; Revised 2 June 2016; Accepted 16 June 2016
Advance online publication 25 July 2016

Abstract

Tumour suppressor p53 or proto-oncogene MYC is frequently altered in squamous carcinomas, but this is insufficient to drive carcinogenesis. We have shown that overactivation of MYC or loss of p53 via DNA damage triggers an anti-oncogenic differentiation-mitosis checkpoint in human epidermal keratinocytes, resulting in impaired cell division and squamous differentiation. Forkhead box M1 (FOXM1) is a transcription factor recently proposed to govern the expression of a set of mitotic genes. Deregulation of FOXM1 occurs in a wide variety of epithelial malignancies. We have ectopically expressed FOXM1 in keratinocytes of the skin after overexpression of MYC or inactivation of endogenous p53. Ectopic FOXM1 rescues the proliferative capacity of MYC- or p53-mutant cells in spite of higher genetic damage and a larger cell size typical of differentiation. As a consequence, differentiation induced by loss of p53 or MYC is converted into increased proliferation and keratinocytes displaying genomic instability are maintained within the proliferative compartment. The results demonstrate that keratinocyte oncogene-induced differentiation is caused by mitosis control and provide new insight into the mechanisms driving malignant progression in squamous cancer.

MOLECULAR AND CELLULAR ONCOLOGY in PubMed.

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Mol Cell Oncol. 2015 Jan 21;2(3):e997127. doi: 10.1080/23723556.2014.997127.

The mitosis-differentiation checkpoint, another guardian of the epidermal genome.

Gandarillas A¹, Molinuevo R², Freije A², Alonso-Lecue P².

Author information

Abstract

The role of p53, the original "guardian of the genome", in skin has remained elusive. We have explored p53 function in human epidermal cells and demonstrated the importance of a mitosis-differentiation checkpoint to suppress potentially precancerous cells. This model places epidermal endoreplication as an antioncogenic mechanism in the face of irreparable genetic alterations.

KEYWORDS:

DNA damage; DNA repair; MDC; OID; mitotic slippage; replication stress

PMID:

27308487

PMCID:

PMC4905324

DOI:

10.1080/23723556.2014.997127

[PubMed]

Free PMC Article

APRIL FEATURED ARTICLE IN ONCOGENE - Keratinocyte proliferation by AREG/FOXM1

http://www.nature.com/onc/journal/v35/n16/abs/onc2015269a.html

LOS MILAGROS, LOS PACTOS Y LA CIENCIA EN ESPAÑA -Art. de Antonio Figueras.

POLÍTICA CIENTÍFICA

El cambio de la economía del ladrillo a la del conocimiento

Los milagros, los pactos y la ciencia en España

Imagen de archivo de dos investigadores trabajando en el laboratorio. ANTONIO HEREDI

• ANTONIO FIGUERAS (*) elmundo02/03/2016 

Treinta años dedicado a la investigación. Casi increíble. Miro hacia atrás y repaso la lista de personas que comenzaron esta carrera conmigo o que después intenté formar, compartiendo mis puntos de vista, dándoles opiniones, información y ánimo con más o menos fortuna.
Ya sabemos que sólo uno puede ganar una carrera pero casi todos, a no ser que se produzca una desgracia, llegan a la meta.

En la ciencia española no es así.
Alguno podría decir que muchos son los llamados y pocos son los elegidos. ¿Dónde queda el cambio de la economía del ladrillo a la del conocimiento? La escasa oferta pública de empleo ratifica año a año de forma más contundente, como si fuera un martillo pilón, recordándonos machaconamente aquello de "que inventen ellos". Para inventar, guste o no, hay que investigar. Muchas, más de las que se imaginan, de las publicaciones de científicos españoles se citan y utilizan en procesos que se patentan en otros países. Invertimos en beneficiar a competidores.
Es cierto que se ha conseguido mucho y ahí están los datos que lo demuestran y por eso España ocupa el undécimo lugar del mundo en publicaciones por número y calidad y el decimoséptimo en patentes, pero también es cierto que la financiación y el número de investigadores están retrocediendo de forma excesivamente rápida a niveles de hace muchos años. Además, las perspectivas económicas extienden la sensación de que una vez más la ciencia sufrirá los recortes.
Estos días, la investigación aparece tímidamente en las negociaciones y en los documentos de las distintas formaciones políticas para conseguir apoyos cara a un nuevo gobierno. Una vez más, se menciona el famoso pacto por la ciencia del que los políticos nos hablan desde los tiempos de Josep Piqué en el Ministerio de Ciencia y Tecnología. Debe ser un pacto complicado porque desde los años 2002 y 2003, el dichoso pacto aparece y desaparece como la bruja de los guiñoles con gran susto para el público asistente.
Desde mi modesta opinión el pacto es muy sencillo y se debería concretar al menos en garantizar el mantenimiento de un calendario en las convocatorias de proyectos de investigación con una financiación razonable, mejorando la agilidad en la gestión de esos fondos y sobre todo concretando una oferta de empleo, funcionarial o laboral, que consiga la renovación de las plantillas del personal investigador español. El hecho de que la media del personal investigador y técnico del CSIC esté en torno a los 55 años es cuando menos digno de figurar en una película de Alex de la Iglesia. Recuerden que a los 65 el investigador tiene la opción de jubilarse y a los 70 la obligación de hacerlo.
En este país que un investigador se estabilice profesionalmente entra dentro de la categoría de milagro. Como los milagros son excepcionales, la consecuencia es obvia: formamos buenos profesionales que, si pueden, se van a otros países con gran sacrificio y frustración y además espantamos a las posibles vocaciones de investigadores. Si examinamos los resultados de las últimas oposiciones al CSIC, concluiremos que para conseguir un trabajo de investigador estable en este país se necesita haber cumplido los cuarenta, tener un curriculum tan extenso como los de catedrático o investigador de hace pocos años y que se produzca el milagro.
Si cada año se convocan unos 175 contratos Ramón y Cajal que deberían ser la antesala de la estabilidad profesional, y las ofertas de empleo de investigador en los últimos años han sido aproximadamente de 80, 25, 8 y 100 en los Organismos Públicos de Investigación y un número proporcional equivalente en el Sistema Universitario del Estado hay más investigadores cualificados que oferta de estabilidad. Por otra parte la inversión privada en investigación es muy limitada. Hay que conseguir que para el sector privado invertir en investigación sea beneficioso y por lo tanto atractivo. Asunto pendiente para tratar en otro momento.
Por supuesto el Estado tiene prioridades como la Sanidad, la Educación, la atención a los discapacitados o las infraestructuras, pero no debe olvidar que el gasto en investigación es el plan de pensiones de la sociedad española y su garantía de un futuro mejor.

(*) Antonio Figueras es profesor de investigación en el Instituto de Investigaciones Marinas de Vigo y ex vicepresidente del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

NEW WORK ON EGFR-AREG IN JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY

Journal of Investigative Dermatology

Volume 136, Issue 2, February 2016, Pages 444–452

Original Article

Membrane-Tethered Intracellular Domain of Amphiregulin Promotes Keratinocyte Proliferation

• Stefan W. Stoll^1, , , 
• Philip E. Stuart¹, 
• Sylviane Lambert¹, 
• Alberto Gandarillas², 
• Laure Rittié¹, 
• Andrew Johnston¹, 
• James T. Elder^1, 3

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doi:10.1016/j.jid.2015.10.061

Get rights and content

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The epidermal growth factor receptor (EGFR) and its ligands are essential regulators of epithelial biology, which are often amplified in cancer cells. We have previously shown that shRNA-mediated silencing of one of these ligands, amphiregulin (AREG), results in keratinocyte growth arrest that cannot be rescued by soluble extracellular EGFR ligands. To further explore the functional importance of specific AREG domains, we stably transduced keratinocytes expressing tetracycline-inducible AREG-targeted shRNA with lentiviruses expressing silencing-proof, membrane-tethered AREG cytoplasmic and extracellular domains (AREG-CTD and AREG-ECD), as well as full-length AREG precursor (proAREG). Here we show that growth arrest of AREG-silenced keratinocytes occurs in G2/M and is significantly restored by proAREG and AREG-CTD but not by AREG-ECD. Moreover, the AREG-CTD was sufficient to normalize cell cycle distribution profiles and expression of mitosis-related genes. Our findings uncover an important role of the AREG-CTD in regulating cell division, which may be relevant to tumor resistance to EGFR-directed therapies.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15000627

PHOTOS OF THE SKIN STEM CELLS SANTANDER MEETING 2015

Thanks to Ramón Areces, Praxis, Almiral, Pfizer, the Sea Cantabrian Museum, Cantur, the hostesses and Altamira Congresos.

AND THANK YOU, TO ALL ATTENDEES AND SPEAKERS.

Hasta la vista!

Phil Jones

María Blasco

The meeting hostesses

JC Izpisúa

JC Izpisúa and A Gandariillas

At the Cantabrian Sea Museum

Price to the best short talk: Nicolas Fortunel, 600 euros

Price to the best Poster: Nicole Amberg, 600 euros

A Balmain gives the prices

Allan Balmain

Dennis Roop

Alberto Gandarillas

The lab's Hostesses: Isabel de Pedro (left), Rut Molinuevo and Natalia Sanz (right)

The Hall

Jesús Paramio

Cédric Blanpain

Erwin Wagner

Paolo Dotto

The scientific hostesses

The book

A poster session

Two hostesses, Dr Freije and Sara (in uterus)

The environment

The terrace

The terrace

The lunch

The cofee break

Georges Cotsarelis

The natives

Group Photo of the Santander Meeting on Stem Cells of the Skin last 29-30 October

In first rows invited speakers Jesús Paramio, Phil Jones, Georges Cotsarelis, Jakub Tolar, Ander Izeta, Erwin Wagner, Allan Balmain. At the middle front the organisers Alberto Gandarillas, Dennis Roop and José Luis Jorcano.

Stem Cells of the Skin in Ágora, the Ramón Areces Scientific Blog

Describimos el interés del Simposio Ramón Areces de Santander, 29-30 de Octubre, en el blog de la Fundación:

http://agorafundacionareces.es/el-papel-de-las-celulas-madre-de-la-piel-como-fuente-de-medicina-regenerativa/

LAST CALLS FOR THE SANTANDER STEM CELLS MEETING

*We regret to inform that Fiona Watt finally had to cancel her participation due to other unavoidable commitment.

However, we are very glad to welcome Allan Balmain to do the closing conference.

PROGRAMME AND REGISTRATION 
 at www.skinstemcellssantander2015.com

Registration extended until OCTOBER 28th , 125 Euros
Recomended: ABSTRACT SUBMISSION 

Please write a summary of maximum 200 words following a title, authors and centres in Arial 10. Please underline the presenting Author.

Abstracts will be subject to selection for Short Talks (8).

There will be a price for the best judged Abstract and for the best judged Short Talk.

NEW WORK IN ONCOGENE: EGFR AND FOXM1

Oncogene. 2015 Aug 3. doi: 10.1038/onc.2015.269. [Epub ahead of print]

The EGF receptor ligand amphiregulin controls cell division via FoxM1.

Stoll SW¹, Stuart PE¹, Swindell WR¹, Tsoi LC², Li B³, Gandarillas A⁴, Lambert S¹, Johnston A¹, Nair RP¹, Elder JT⁵.

Abstract

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is central to epithelial cell physiology, and deregulated EGFR signaling has an important role in a variety of human carcinomas. Here we show that silencing of the EGF-related factor amphiregulin (AREG) markedly inhibits the expansion of human keratinocytes through mitotic failure and accumulation of cells with ⩾4n DNA content. RNA-sequencing-based transcriptome analysis revealed that tetracycline-mediated AREG silencing significantly altered the expression of 2331 genes, 623 of which were not normalized by treatment with EGF. Interestingly, genes irreversibly upregulated by suppression of AREG overlapped with genes involved in keratinocyte differentiation. Moreover, a significant proportion of the irreversibly downregulated genes featured upstream binding sites recognized by forkhead box protein M1 (FoxM1), a key transcription factor in the control of mitosis that is widely dysregulated in cancer. The downregulation of FoxM1 and its target genes preceded mitotic arrest. Constitutive expression of FoxM1 in AREG knockdown cells normalized cell proliferation, reduced the number of cells with ⩾4n DNA content and rescued expression of FoxM1 target genes. These results demonstrate that AREG controls G2/M progression and cytokinesis in keratinocytes via activation of a FoxM1-dependent transcriptional program, suggesting new avenues for treatment of epithelial cancer.Oncogene advance online publication, 3 August 2015; doi:10.1038/onc.2015.269.

The functions

We are often questioned over the functions of endoreplication. This has been addressed in good research models, such as drosophila or plant epidermis [3, 56]. Briefly, the potential functions in which mitotic slippage and endoreplication might be involved in human skin are as follows:

1-  By accumulating growth without division, suprabasal keratinocytes become larger [4, 54].
2- By amplifying gene copy number, epidermal cells can more efficiently produce RNA and proteins needed for the differentiated phenotype [57].
3- By increasing cellular size, it limits the number of cells needed to cover the same surface, thus diminishing the number of cell divisions in the basal layer and the probability of transforming mutations (Fig. 1b; [22]).
4- By uncoupling the initiation of differentiation from cell cycle arrest, the epidermis, permanently exposed to DNA insult, possesses a mechanism to suppress proliferation and expel cells through squamous differentiation even if the nucleus is actively cycling.

Endoreplication unravels a dynamic link between active cell cycle and the initiation of differentiation through mitosis checkpoints that might function as an anti-oncogenic self-defense mechanism (Fig. 1b and Fig. S2b). Our results show not only that differentiating keratinocytes continue on cycle, but furthermore that cell cycle hyperactivation leads to differentiation [22, 47]. Thus, as a continuum, cell growth is translated first into proliferation and second into differentiation (Fig. 2a,b and Fig. S2b).

As far as a hundred years ago, Loeb and Addison suggested that a relationship existed between the skin structure and its proliferative power (Quotation S4; [7, 85, 86]). Endoreplication can make this relationship by automatically coordinating proliferation with differentiation as an orchestra, even upon hyperproliferative signals (Fig. 1b).

In EXPERIMENTAL DERMATOLOGY

Viewpoint

You have free access to this content

Cycling up the epidermis: reconciling 100 years of debate

1. Alberto Gandarillas^1,2,* and
2. Ana Freije¹

Article first published online: 26 DEC 2013

DOI: 10.1111/exd.12287

POR LA INVERSIÓN EN I+D PÚBLICA EN CANTABRIA - Investing on Research in Cantabria

LIFE IS LIKE riding A BICYCLE: THE EPIDERMAL CELL CYCLE EXPLAINED

‘Whether you can observe a thing or not depends on the theory you use.’

‘Life is like riding a bicycle. To keep your balance you must keep moving.’

                                                    Albert Einstein 1926/1930.

More in http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/exd.12287/full


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Que puedas observar un fenómeno o no depende de la teoría en que te bases.

La vida es como montar en bicicleta, Para guardar el equilibrio no hay que dejar de moverse.

Albert Einstein 1926/1930.

Más en http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/exd.12287/full

THE IMPORTANCE OF NON-MELANOMA SKIN CANCER

Melanomas Aren't the Only Dangerous Skin Cancers

(From the Skin Cancer Foundation Site)

Melanoma is the most dangerous form of skin cancer. When not caught at an early stage, it has a high probability of spreading (metastasizing) and potentially becoming lethal.

However, the two other major skin cancers — basal cell and squamous cell carcinoma (BCC and SCC) — are no trifles. While not often fatal, these nonmelanoma skin cancers can be extremely destructive if not detected and treated early.

Whole article in http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/skin-cancer-facts/melanomas-arent-the-only-dangerous-skin-cancers

THE BEST FIGHT AGAINST SKIN CANCER IS PREVENTION  agandarillaslab

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Spanish

Los melanomas no son los únicos cánceres de piel peligrosos (De la Web de Skin Cancer Foundation)

El melanoma es la forma más peligrosa de cáncer de piel. Cuando no se trata en una etapa temprana, puede tener una alta probabilidad de propagación (metástasis) y potencialmente convertirse en letal.

Sin embargo, los otros dos tipos de cáncer de piel más importantes - el carcinoma de células basales y el de células escamosas (BCC y SCC) - no son tampoco bagatelas. Aunque no son frecuentemente letales, estos tipos de cáncer de piel no melanoma puede ser muy destructivos si no detectan y se tratan a tiempo.

Artículo completo en http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/skin-cancer-facts/melanomas-arent-the-only-dangerous-skin-cancers

EL MEJOR ARMA CONTRA EL CÁNCER DE PIEL ES LA PREVENCIÓN  agandarillaslab